Dermatology Online Journal

Micose fungóide em crianças e adolescentes: Relato de seis casos com predomínio da forma hipocromiante e revisão da literatura
Fernanda Arruda Rizzo MD¹, Enoi Guedes Vilar MD², Luciana Pantaleão MD², Eliene Carvalho Fonseca MD³, Paula Ferrazzi Magrin MD⁴, Marcus Henrique-Xavier MD⁵, Mayra Carrijo Rochael MD⁶
Dermatology Online Journal 18 (3): 5

1. Patologista, Mestre em Patologia Humana da Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói/RJ, Brasil, Linha de pesquisa: Etiopatogênese, epidemiologia e patologia celular / molecular de neoplasias humanas
2. Dermatopatologistas do Hospital Universitário Antonio Pedro (HUAP) da UFF e Professoras do Departamento de Patologia da UFF, Brasil
3. Patologista responsável pelo Laboratório de Imuno-histoquímica e Hibridização do Departamento de Patologia do HUAP/UFF, Brasil
4. Médica residente de Dermatologia do HUAP/ UFF, Brasil
5. Dermatologista de Belo Horizonte/ MG, Brasil
6. Dermatopatologista do HUAP/UFF e Professora-Doutora do Departamento de Patologia da UFF, Brasil

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Abstract

Mycosis fungoides (MF), the most common form of cutaneous T cell lymphoma (CTCL), is mainly manifested in the elderly. However, it has been described in children and teenagers. OBJECTIVES: To report six patients with mycosis fungoides diagnosed in patients under 20 years of age. Our focus is on epidemiologic data, clinical features, histopathological aspects, and immunophenotypical findings. METHODS: The files of all patients diagnosed with CTCL at Hospital Universitário Antônio Pedro (HUAP) / Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, Brazil, from 2007 to 2010 were searched to identify patients under 20 years of age. Slides were reviewed with routine methods (H&E) and immunohistochemical stains by two dermatopathologists and one surgical pathologist. RESULTS: Among a total of 66 patients with MF, six were children and adolescents between five and nineteen years of age. Most of them had dark skin and presented with the hypopigmented variant of MF; some expressed the T cell CD8+ phenotype, although the prognosis remains the same as for classical CTCL. The main histopathological findings were basilar lymphocytes, Pautrier microabscesses, eccrine infiltration, and dermal fibrosis. One patient had shown pityriasis lichenoides chronica for 10 years before the diagnosis of MF. CONCLUSIONS: The incidence of juvenile mycosis fungoides has increased, corresponding to 9.1 percent of patients diagnosed with MF in our institution in four years. In this sample, 83.3 percent of the patients had the hypopigmented variant and 50 percent of them showed the CD3+/CD8+ T cells phenotype. We emphasize the occurrence of pityriasis lichenoides chronica before the onset of MF in one of our cases. This association, although rare, must be considered in cases of atypical evolution of PLC. The diagnosis of hypopigmented MF should also be considered in patients when hypochromic patches are persistent. We would like to highlight the importance of Pautrier microabscesses, basilar distribution, and eccrine involvement by neoplastic lymphocytes as histopathological diagnostic criteria for this variant of MF.

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Introdução

Micose Fungóide (MF), linfoma de células T epidermotrópico CD4 positivo, representa o subtipo mais comum dos Linfomas Cutâneos Primários (LCP). Suas lesões passam por máculas que evoluem para placas e tumores, com curso indolente, sendo a maioria dos pacientes homens adultos, na faixa etária média dos 50 anos [1, 2, 33]. Entretanto, pode, ocasionalmente, afetar crianças e adolescentes [4-12]. Dentre todos os casos de MF, 0,5 a 5% representam pacientes menores de 20 anos de idade [4] com diagnóstico definitivo sendo feito entre dois a 10 anos após o início dos sintomas [5, 6]. No entanto, relatos de MF nesta faixa etária têm sido mais frequentes [7]. As células T neoplásicas da MF têm imunofenótipo CD3+ (Th2), CD4+ e CD8- [1, 2, 3], com raros casos CD4- CD8+, porém mantendo o comportamento clínico e prognóstico da MF clássica [1, 2, 8, 9].

No Hospital Universitário Antônio Pedro, Niterói, Brasil, no período de 2007 a 2010, 78 fragmentos de pele foram diagnosticados como MF, referentes a 66 pacientes, dos quais seis tinham menos de 20 anos de idade, cinco deles apresentando clínica da forma hipocrômica.

A MF hipocromiante tem como diagnósticos diferenciais pitiríase alba, vitiligo, pitiríase versicolor, pitiríase liquenóide crônica (PLC) e hanseníase indeterminada (MHI) [2, 5, 9, 11]. Afeta predominantemente pessoas de pele negra [8, 9, 10] e sua incidência é maior em crianças e adolescentes [4-6, 8-13].

Para melhor compreensão das características da MF na infância e adolescência, analisamos os achados clínicos, histopatológicos e imunofenotípicos de seis pacientes portadores de MF antes dos 20 anos de idade.

Métodos

Realizado levantamento das biópsias diagnosticadas como Micose Fungóide, no Serviço de Anatomia Patológica do Hospital Universitário Antônio Pedro/ Universidade Federal Fluminense (HUAP/ UFF), no período de 01 de janeiro de 2007 a 31 de dezembro de 2010, totalizando 78 biópsias, referentes a 66 pacientes. Dez dessas biópsias correspondiam a seis pacientes abaixo dos 20 anos de idade.

Dados demográficos e clínicos como sexo, idade, cor, apresentação clínica, hipóteses diagnósticas, tempo de evolução, sinais de doença sistêmica e tratamento foram analisados.

Para a revisão histopatológica das biópsias, foi elaborado protocolo modificado para o diagnóstico de MF, baseado nos critérios utilizados por Guitart J et al. (2001), Willemze R et al. (2005), Burg G et al. (2005) e Massone C. et. al. (2005) [2, 3, 14, 15].

Todas as biópsias foram revistas por três patologistas, sendo duas Dermatopatologistas e uma Patologista Geral.

A técnica de imuno-histoquímica foi realizada em fragmentos de tecido fixados em formalina 10%, embebidos em parafina, em cortes de 5µ de espessura, em lâminas de vidro previamente silanizadas (Sigma, código A3648), usando os seguintes anticorpos monoclonais anti-CD4 (diluição 1:50), CD5 (1:200), CD7 (1:100), CD8 (1:500) e CD20 (1:80) (DAKO) e policlonal CD3 (1:700). As lâminas foram desparafinadas em xilol e reidratadas em álcool. Bloqueio da peroxidase endógena foi realizado com solução de H2O2 a 3%, seguido de recuperação antigênica em banho-maria com citrato ph 6,0. A incubação com anticorpo primário foi feita “overnight” e com anticorpo secundário biotinilado com o complexo Mach 4, (Biocare Medical). Foi utilizado o cromógeno 3’-diaminobenzidine (DAB).

Resultados

Tabela 1

Embora a incidência da MF seja rara em crianças e adolescentes, o número desses relatos tem aumentado [7]. Descrevemos a ocorrência da MF em seis pacientes com menos de 20 anos, correspondendo a 9,1% dos pacientes com diagnóstico de MF no período analisado, com significante predomínio da forma clínica hipopigmentada (83,3%) e ocorrência do fenótipo CD8+ em 50% dos casos. Os dados clínicos e demográficos dos pacientes estão relacionados na Tabela 1.

No nosso estudo, houve prevalência de sexo masculino sobre o feminino (M/F:4/2), concordando a literatura [4, 6, 7]. A média de idade dos pacientes ao diagnóstico foi de 12 anos. A idade de aparecimento dos sintomas variou entre 02 e 16 anos de idade (média de 10 anos), semelhante à literatura [4, 6]. O tempo médio entre o aparecimento das lesões cutâneas e o diagnóstico histopatológico foi de 2,08 anos, similar à série de Kim ST (2009) [7], porém inferior aos casos de Ben-Amitai D (2003) e Wain EM (2003) [4, 6].

Micose Fungóide hipopigmentada é a forma do linfoma cutâneo de células T na qual a hipomelanose é a principal forma de manifestação clínica da doença [9]. Em 1973, o termo MF hipopigmentada foi descrito por Ryan EA et al., quando propuseram a hipótese da “origem epidérmica” da MF, sugerindo que focos de células linfóides neoplásicas poderiam proliferar-se e propagar-se dentro da epiderme, induzindo resposta inflamatória da derme e só depois a colonizando. Esses autores notaram o envolvimento precoce da camada basal da epiderme, responsabilizando tal fato pelas alterações pigmentares que podem ser vistas no decorrer da doença, tais como hipopigmentação isolada ou como componente da poiquilodermia, propondo a possível destruição dos melanócitos na pele afetada pelos linfócitos T neoplásicos e não neoplásicos ou por defeito na transferência da melanina para os ceratinócitos [13, 16]. Outros autores, através de estudos ultraestruturais, revelaram invasão focal da epiderme por células T neoplásicas com alterações degenerativas dos melanócitos e ceratinócitos adjacentes, reduzindo a produção de melanina, reforçando a teoria de Ryan EA et al. [11, 13, 17-19]. Em outra hipótese, Singh ZN et al. propuseram que a hipomelanose na MF hipocromiante esteja relacionada à baixa expressão do CD117 (“stem cell factor receptor/ KIT protein”) nos melanócitos, similar ao que ocorre no vitiligo, decorrente do efeito citotóxico dos LT CD8+ neoplásicos [20].

Figura 1	Figura 2
Figuras 1 a 4. Paciente 1: Máculas hipocrômicas disseminadas
Figures 1 to 4. Patient 1: Disseminated hypochromic patches

Figura 3 Figura 4

Figura 5	Figura 6
Figura 5. Paciente 5: Máculas hipocrômicas no tronco e membros Figuras 6 e 7. Paciente 6: Placas eritemato-descamativas no tronco e membros: micose fungóide clássica Figure 5. Patient 5: Hypochromic patches on the trunk and limbs Figures 6 and 7. Patient 6: Erythematous plaques on the trunk and limbs: classical mycosis fungoides

Figura 7

Micose Fungóide hipocromiante afeta predominantemente pessoas de pele negra [9, 11], embora possa ocorrer em brancos [5]. A maioria dos nossos pacientes que manifestaram a forma hipopigmentar da MF tinha pele escura (um negro e três pardos). Destacamos que, em nosso país, a população é miscigenada, dando margens a questionamentos do genótipo dos indivíduos de pele branca. Quanto à faixa etária, a incidência é maior em crianças e adolescentes [4, 5, 6, 8-13], ocorrendo em até 20,4% dos pacientes com MF nesta faixa etária [4]. Lesões hipopigmentadas geralmente ocorrem em combinação com as lesões clássicas [4, 5], porém, em nossa casuística, três dos cinco pacientes exibiam apenas máculas hipocrômicas (Figs. 1 a 5). Apenas o paciente 6 não manifestava tais lesões, ao contrário, apresentava placas eritemato-descamativas clássicas da MF (Figs. 6 e 7).

O diagnóstico diferencial clínico nessa amostra incluiu outras lesões maculares hipopigmentadas, tendo sido sugerido MF para todos os pacientes, ao contrário de algumas observações descritas na literatura [4, 5, 6] que não incluíram a MF na hipótese clínica inicial, além de PLC, eczemátide/ pitiríase alba e hanseníase.

No nosso estudo, as lesões tiveram predileção por tronco e membros, semelhante à descrição de outros autores, sendo esta a localização usual das lesões da MF em crianças e adolescentes [5]. Nenhum dos pacientes demonstrou sinais de doença sistêmica e foram considerados estadiamento IB ao momento do diagnóstico [14].

Foram realizadas múltiplas biópsias, conforme padronizado pela literatura [15]. Alguns autores têm sugerido a realização de biópsia única em “shave” para o diagnóstico de MF [21, 22].

Figura 8	Figura 9
Figura 8. Paciente 3: Discreta acantose, linfócitos basilares extensivos, comnúcleos hipercromáticos e halo perilinfocitário; fibrose da derme papilar. Figura 9. Paciente 5: Microabscesso de Pautrier, linfócitos basilares com halos perilinfocitários e comprometimento écrino. Figure 8. Patient 3: Slight acanthosis, extensive basilar lymphocytes, with hyperchromatic nuclei and haloed lymphocytes, fibrosis of the superficial dermis Figure 9. Patient 5: Pautrier microabscesses, basilar lymphocytes with halo and eccrine infiltration

Figura 10	Figura 11
Figura 10. Paciente 1: Distribuição pagetóide dos linfócitos neoplásicos Figura 11. Paciente 3: Comprometimento écrino e fibrose da derme papilar Figure 10. Patient 1: Pagetoid epidermotropism of neoplastic lymphocytes Figure 11. Patient 3: Eccrine infiltration and fibrosis of the superficial dermis

Figura 12	Figura 13
Figura 12. Anticorpo anti-CD3: intenso comprometimento do duto écrino Figura 13. Paciente 6: Micose fungóide em placa - acantose psoriasiforme da epiderme e infiltrado linfocítico liquenóide Figure 12. Anti-CD3 antibody: intense infiltration of the eccrine duct Figure 13. Patient 6: Mycosis fungoides plaque - psoriasiform acanthosis of the epidermis and lichenoid lymphocytic infiltrate

Figura 14	Figura 15
Figura 14. Paciente 6: Anticorpo anti-CD3 demonstra epidermotropismo de linfócitos basilares e isolados, pagetóides Figura 15. Paciente 6: Diminuição significativa da imunoexpressão de CD7 dos linfócitos intraepidérmicos Figure 14. Patient 6: Anti-CD3 antibody: epidermotropism of basilar lymphocytes, single and with pagetoid distribution Figure 15. Patient 6: Intraepidermal lymphocytes with loss of CD7 immunoexpression

Tabela 2

A histopatologia apresentou, predominantemente, acantose psoriasiforme, confirmando ausência de adelgaçamento da epiderme [11]. De maneira semelhante à literatura, que destaca a localização dos linfócitos neoplásicos na camada basilar como característica histopatológica frequente na MF hipocromiante, as biópsias de cinco dos nossos pacientes mostraram este aspecto, reforçando a sua importância como critério microscópico desta forma de MF [11] e, provavelmente, representando lesões mais precoces (Fig. 8). O epidermotropismo exuberante, principalmente de localização basilar, reforçaria as teorias a respeito da hipopigmentação [11, 17]. Microabscessos de Pautrier foram encontrados em 50% das biópsias, superando o encontrado na literatura que descreve alterações histopatológicas de lesões precoces [15, 23] (Fig. 9). Exocitose desproporcional ao grau de espongiose, halo perilinfocitário, distribuição pagetóide e atipia leve dos linfócitos contribuíram para o diagnóstico (Fig. 10). Na derme, predominou o infiltrado linfocitário de padrão perivascular, compatível com as fases inicias das lesões, acompanhado de fibroplasia da derme papilar e presença de eventuais linfócitos atípicos. Comprometimento écrino foi visto em quatro casos, enquanto o folicular em dois. Infiltração écrina, embora rara, reforça o diagnóstico de MF quando doenças inflamatórias são consideradas no diagnóstico diferencial clínico [24, 25] (Figs. 11 e 12). Foliculotropismo e siringotropismo linfocítico foi mais importante que o epidermotropismo em 36% dos casos analisados por Rongioletti F e Smoller B [24]. Como relatado por outros autores, as lesões mais precoces, maculares, mostraram infiltrado linfocitário na derme perivascular superficial, ao contrário da lesão em placa que exibia infiltrado de padrão liquenóide [1] (Figs. 13 a 15). Os critérios histopatológicos analisados e suas respectivas frequências estão relatados na Tabela 2.

Figura 16	Figura 17
Figura 16. Paciente 3: Linfócitos basilares isolados ou agrupados com halo perilinfocitário e fibrose da derme papilar Figura 17. Paciente 3: Anticorpo anti-CD3: epidermotropismo exuberante Figure 16. Patient 3: Basilar and haloed lymphocytes, single or grouped, and fibrosis of the superficial dermis Figure 17. Patient 3: Anti-CD3 antibody: important epidermotropism

Figura 18	Figura 19
Figura 18. Paciente 3: Expressão de CD5 reduzida nos linfócitos da epiderme Figura 19. Paciente 3: Expressão diminuída de CD7 nos linfócitos intraepidérmicos Figure 18. Patient 3: Reduced CD5 expression in lymphocytes of the epidermis Figure 19. Patient 3: Decreased CD7 expression in intraepidermal lymphocytes

Figura 20	Figura 21
Figuras 20 e 21. Paciente 3: Micose fungóide expressando imunofenótipo de linfócitos T, CD8 positivos Figures 20 and 21. Patient 3: Mycosis fungoides expressing immunophenotype of T lymphocytes, CD8 positive

O estudo imuno-histoquímico dos seis casos demonstrou positividade com o anticorpo anti-CD3 na maioria dos linfócitos, com perda da expressão de CD5 e CD7, principalmente na epiderme, confirmando, junto com a correlação clínico-patológica, o diagnóstico de micose fungóide [1-3, 20, 23-27] (Figs. 16 a 19). Vale ressaltar a ocorrência do imunofenótipo de células T CD8+ em 50% dos casos. Embora a expressão dos linfócitos T helper CD4 seja a regra, o predomínio de linfócitos T citotóxicos na epiderme tem sido descrito na literatura, porém sem interferência no prognóstico da doença [5, 6]. Alguns autores referem, inclusive, que a variante da MF CD8+ é mais frequente em crianças e adolescentes, nas lesões hipopigmentadas e com maior prevalência no sexo feminino [5, 8, 9, 28] (Figs. 20 e 21).

Um dos pacientes, cujo diagnóstico de MF hipocrômica deu-se aos 15 anos, tinha PLC diagnosticado aos cinco anos. A evolução da pitiríase liquenóide crônica para MF CD8+ já foi descrita em crianças e adolescentes. Tomasini D et al. acreditam que o microambiente imunológico induzido pela PLC na pele favorece o desenvolvimento do clone tumoral e Boccara O et al. (2011) enfatizam que a PLC pode predispor ao aparecimento da MF especialmente em crianças e que, portanto, o seguimento clínico destes pacientes é fundamental [12, 28].

A detecção da clonalidade de células T, através das técnicas de reação em cadeia de polimerase (PCR), pode não ser evidente nas lesões precoces da MF, como ocorre nas lesões em estágios mais avançados, permanecendo a microscopia ótica, juntamente a correlação clínica e seguimento, como padrão ouro para o diagnóstico de lesões precoces da MF [16, 29, 30].

O tratamento da MF difere de acordo com o estágio da doença. Na MF precoce, inclui psoraleno em associação com irradiação UVA (PUVA), interferon α-2ª e retinóides [31-34]. Micose Fungóide hipopigmentada em adultos e crianças parece responder a corticosteróides tópicos, UVB, PUVA, mostarda nitrogenada tópica ou carmustine tópico [5]. Nos estágios mais avançados, em adição ao PUVA, retinóides e interferon-α, quimioterapia sistêmica convencional, fotoferese extracorpórea e radioterapia tem sido utilizadas, assim como agentes imunológicos [35-38]. No entanto, o tratamento da MF na fase tumoral ainda permanece insatisfatório. Tem sido descrita a progressão da MF não diagnosticada para a fase tumoral ao utilizar-se tratamento com agentes imunológicos, especialmente nos casos de associação com outras dermatoses ou em casos diagnosticados erroneamente como dermatite atópica ou psoríase [39, 40, 41].

O tratamento de escolha nos nossos casos foi associação de fototerapia, hidratação e corticoterapia, com boa resposta terapêutica. Dois pacientes não seguiram com tratamento na instituição.

Conclusão

A incidência de micose fungóide em crianças e adolescentes tem aumentado, representando 9,1% dos pacientes com diagnóstico de MF na nossa instituição em quatro anos. Nesta amostra, a MF cursou com lesões hipocromiantes em 83,3% dos pacientes, com imunofenótipo CD3+/CD8+ em 50% deles. Ressaltamos a ocorrência de pitiríase liquenóide crônica precedendo o aparecimento de MF em um dos nossos casos. Esta associação, embora rara, deve ser lembrada nos casos de evolução atípica da PLC. O diagnóstico de MF hipocromiante deve também ser considerado em pacientes com máculas hipocrômicas não responsivas a tratamentos clínicos, principalmente em nosso meio, onde há grande miscigenação racial, devido à grande incidência desta variante neoplásica em indivíduos com pele fototipo alto. Apesar das lesões serem precoces, histopatologicamente destacamos a grande freqüência de microabscessos de Pautrier e a importância da distribuição basilar e o comprometimento écrino pelos linfócitos neoplásicos como critérios diagnósticos desta variante de MF.

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