Dermatology Online Journal

Síndrome de Stevens Johnson más colestasis intrahepática inducido por clindamicina o clorfeniramina
Sahagún Flores JE^1,2, Soto Ortiz JA³, Tovar Méndez CE¹, Cárdenas Ochoa EC¹, Hernández Flores G⁴
Dermatology Online Journal 15 (5): 12

1. Internista y Dr. en C. Departamento de Medicina Interna del Hospital Valentín Gómez Farías del "ISSSTE" (Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado)
2. Departamento de Clínicas Médicas del Centro universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara
3. Dermatólogo e Internista Departamento de Medicina Interna del Hospital Valentín Gómez Farías del "ISSSTE"
4. Dr. en C. Centro de Investigación Biomédica de Occidente, del Instituto Mexicano del Seguro Social

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Abstract

A 48-year-old woman was hospitalized with the diagnosis of hepatitis. She presented with symptoms of jaundice, headache, elevated bilirubin, and elevated hepatic enzymes. She related a recent episode of a bronchial infection that was treated during the previous eight days with paracetamol (500mg, 2 doses only), chlorpheniramine, betamethasone and clindamycin. After an initial clinical and laboratorial improvement, she began to complain of pruritus of the palms and soles. Thereafter, vesicles evolving to blisters developed and a deterioration of her general health ensued. Serologies for hepatitis A, B, and C viruses were negative. Intrahepatic cholestasis and Stevens Johnson Syndrome (SJS) were the final diagnosis. The association of the Stevens Johnson Syndrome and intrahepatic cholestasis simultaneously, related to adverse drug reactions, is very rare. The drugs reportedly involved are mainly antibiotics, such as ampicillin, vancomycin, amoxicillin/clavulinic acid and erythromycin. Other drugs involved are non-steroidal anti-inflamatory drugs, such as mefenamic acid, ibuprofen, and sulindac. The reactions can be minor or severe and can even cause death, an outcome that has been reported in patients of all races and ethnic groups, but appears to be more rare in patients of Latin origin. We present a discussion of this case and review the main characteristics of the Stevens Johnson Syndrome.

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Resumen

Paciente Latina, de 48 años de edad, fue hospitalizada con diagnóstico de hepatitis, presentaba un cuadro clínico con ictericia, coluria, cefalea, elevación de bilirrubinas y enzimas hepáticas. Tenía el antecedente reciente de infección bronquial, manejada durante los ocho días previos con paracetamol, clorfeniramina, betametasona y clindamicina. Después de mejoría inicial, clínica y laboratorial, presentó prurito en palmas y plantas y posteriormente, vesículas que evolucionaron a ampollas acompañadas de deterioro importante del estado general. La serología para virus de hepatitis A, B y C fue negativa, considerándose el diagnóstico de Colestasis intrahepática y Síndrome de Stevens Johnson.

La asociación del Síndrome de Stevens Johnson y colestasis intrahepática de origen medicamentoso es muy rara. Los medicamentos principalmente involucrados son antibióticos, como Ampicilina, Vancomicina, Amoxicilina/Ácido Clavulánico y Eritromicina. Otros fármacos involucrados son los Antinflamatorios no esteroideos, como Ácido Mefenámico, Ibuprofeno y Sulindac.

La reacción puede ser leve o incluso causar la muerte. Se ha observado en pacientes de raza Caucásica, AfroAmericana y Asiática. Es sumamente raro en pacientes de origen Latino y es raro también que sea secundario a Clindamicina o clorfeniramina. A continuación se presenta una discusión del caso y se describen las principales características del Síndrome de Stevens Johnson.

Caso Stevens Johnson

Una paciente femenina de 48 años de edad, Maestra Mexicana, con antecedente de Diabetes Mellitus tipo 2 e Hipertensión Arterial Sistémica fue hospitalizada por presentar un cuadro clínico con ictericia, coluria y cefalea. Ocho días previos, había presentado un cuadro de origen respiratorio no especificado, siendo manejada durante esos días, con paracetamol, clorfeniramina, betametasona y clindamicina por vía oral y a dosis terapéuticas.

El laboratorio reportó AST de 861 U/L, ALT de 1105 U/L y bilirrubinas totales de 3.5 mg/dl se consideró el diagnóstico de hepatitis. Se suspendieron los medicamentos que había estado tomando y se inició tratamiento con fluidoterapia endovenosa salina al 0.9%. Evolucionó hacia la mejoría, sin embargo al cuarto día de estancia hospitalaria inició con prurito en palmas y plantas, que evolucionaron a máculas, pápulas eritematosas, vesículas y finalmente a ampollas, la evolución fue tórpida y al sexto día fue trasladada a otro Hospital.

Figure 1	Figure 2

A su ingreso al segundo Hospital, el aspecto era de enferma grave. La historia clínica reveló alergia al polen, a pelos de gato y a la ciprofloxacina, negó actividad sexual y factores de riesgo para hepatitis o HIV. A la exploración física se encontró temperatura de 38 ºC, TA de 170/ 100, presencia de tinte ictérico, las mucosas oral, vaginal y anal presentaban ampollas y erosiones, las palmas y plantas estaban cubiertas con grandes flictenas (Figs. 1 y 2). No existía compromiso cardiopulmonar y el abdomen era doloroso a la palpación predominantemente en hipocondrio derecho, el hígado era palpable a dos – tres centímetros por debajo del borde costal, no mostraba linfadenopatías. El laboratorio reportó AST de 124 U/L, ALT de 210 U/L, Bilirrubinas totales de 5 mg/dl, con 3 mg/dl de directa y 2 mg/dl de indirecta. FA 444 U/L. Hb 13.5 g/dl, leucocitos 8,120, Diferencial con neutrófilos 65%, linfocitos 29%, monocitos 6%, es conveniente mencionar que en las diferentes biometrías hemáticas no hubo elevación de eosinófilos, glucosa 105 mg/dl. Urea 70 mg/dl, creatinina 1.1 mg/dl, sodio 130 meq/l, potasio 3.7 meq/l, cloro 100 meq/l. La serología para hepatitis A, B y C se reportó nuevamente negativa.

Figure 3

La tomografía axial computarizada y el ecosonograma hepático no mostraron lesiones focales ni dilatación de vías biliares intra o extrahepáticas. Fue valorado por el departamento de Dermatología y se le tomó biopsia de piel, la cual reportó necrosis de queratinocitos, formación de una ampolla subepidérmica e infiltrado inflamatorio linfocítico perivascular. (Fig. 3), por lo que fue considerado el diagnóstico de SSJ además de colestasis intrahepática inducido por fármacos, este último en base a el antecedente inmediato de administración de medicamentos, la elevación de bilirrubinas, elevación de FA, y un aumento de ALT por encima del nivel de AST, serología para hepatitis A,B, y C negativas, así como ausencia de dilatación de vías biliares intra y extrahepáticas, además de mejoría del cuadro clínico, al retirar los fármacos potencialmente responsables de la reacción. Se omitió la biopsia hepática ante la mejoría de la paciente.

Se manejó con técnica estéril, soluciones salinas parenterales, metilprednisolona, insulina IV y enalapril.

Figure 4	Figure 5
Figure 5. Epidermis con necrosis confluente de los queratinocitos y exocitosis de escasos linfocitos. Formación de una ampolla subepidérmica con escasas células. Dermis con escaso infiltrado inflamatorio linfocítico perivascular y vasos capilares dilatados. Epidermis with necrosis of queratinocites and lymphocitic exocitosis.

Evolucionó progresivamente hacia la mejoría y al día seis de evolución en el segundo hospital, la bilirrubina total había disminuido a 1.5 mg, la AST a 76 y la ALT a 169, FA 409U/L. En la noche de este día se le administraron dos dosis de 500 Mgs de paracetamol por error, sin que existiera reactivación del cuadro clínico, por el contrario siguió con mejoría clínica y laboratorial. Al día nueve, los sitios de las lesiones presentaban máculas hipercrómicas residuales y las palmas y plantas descamación (Figs. 4 y 5). Los parámetros laboratoriales se encontraban en rangos normales, fue dada de alta, con cita a la consulta externa.

Después de dos años y medio las pruebas de función hepática son normales. En este tiempo la paciente autorizó por escrito la publicación del caso.

Discusión

Nuestra paciente presentó un cuadro agudo de colestasis intrahepática y al cabo de cuatro días se acompañó de SSJ. Este fenómeno que asocia las dos patologías es muy raro [1]. Generalmente es de origen farmacológico y los medicamentos principalmente involucrados son antibióticos, como vancomicina, ampicilina, cefalexina, amoxicilina/clavulanato, azitromicina y eritromicina. Otro grupo de fármacos asociado a este fenómeno, son los antiinflamatorios no esteroideos, como ibuprofeno, ácido mefenámico y sulindac [2-8]. Se han observado casos en raza Afro americana, caucásica y asiática [1, 4, 7]. Ninguno de los fármacos anteriores le fue administrado a nuestra paciente.

Esta reacción ha sido observada también en trabajadores expuestos al trichloroethyleno y tetrachloroethyleno y probablemente pueda deberse a un genotipo N-acetilador lento de N-acetiltransferasa que participa en el metabolismo del glutatión [9, 10].

El SSJ sólo sin afectación hepática, daña típicamente la piel y las membranas mucosas, predomina en pacientes de raza caucásica en una relación hombre mujer de 2:1. Puede afectar a pacientes pediátricos aunque predomina en adultos jóvenes entre 25-45 años [11, 12].

Las causas asociadas a SJS son principalmente de origen farmacológico, siendo las sulfonamidas, penicilinas y anticonvulsivantes los principales fármacos involucrados [11, 13].

El SSJ se consideraba una expresión severa en el espectro del eritema multiforme, sin embargo se han reportado diferencias en la etiología y en las características demográficas de los pacientes. [12].

El diagnóstico se basa en el cuadro clínico característico, el cual puede presentar: máculas, pápulas y ampollas en la piel y erosiones en las mucosas oral, nasal, vaginal, uretral, anal y conjuntiva ocular, principalmente [11,14]. Puede presentar complicaciones importantes como necrosis del tracto gastrointestinal y aparato respiratorio, neumonía, sepsis y falla multiorgánica. La morbilidad y mortalidad varían de acuerdo a la severidad del cuadro clínico [14-15].

La biopsia de piel muestra la presencia de bulas subepidérmicas. Puede existir necrosis epidérmica y las áreas perivasculares se infiltran con linfocitos [16]. La principal medida terapéutica consiste en un Dx. oportuno y eliminación de las drogas sospechosas [17].

En la Colestasis intrahepática de origen medicamentosa, no asociado a SSJ los principales fármacos involucrados son: nimesulide, claritromicina, celecoxib, ticlopidina y penicilinas. La severidad del cuadro puede variar desde una hepatitis leve hasta casos de hepatitis fulminante [18].

Nuestra paciente presentó el cuadro clínico descrito, posterior a la administración de paracetamol, betametosona, clorfeniramina, y clindamicina, Fue considerada la posibilidad de DRESS, pero debido la paciente presentaba una importante afectación de las mucosas lo cual no es frecuente en DRESS además de la ausencia de exantema cutáneo, linfadenopatía y eosinofilia, las cuales son manifestaciones importantes de DRESS [19, 20], lo consideramos un diagnóstico poco probable. Y consideramos que cualquiera de los 4 fármacos administrados inmediatamente antes de presentar la sintomatología pudiera ser el responsable de la reacción.

De esta manera al analizar cual de ellos es el responsable de la reacción, creemos poco probable que sea debida al paracetamol, ya que a la paciente se le administraron dos dosis de 500 mg cada una, por error, en una guardia nocturna en el día 6 de su segundo internamiento, sin que presentara reacción adversa, por el contrario continuó mejorando clínica y laboratorialmente y además la paciente refirió mejoría, posterior a su administración, por lo que consideramos muy difícil que el paracetamol sea causante de la reacción.

Otro medicamento es la betametasona que es un corticoide y aunque si puede producir reacciones adversas éstas son raras [21], El manejo intrahospitalario de la paciente incluyó a la metilprednisolona que es un corticoide y la evolución clínica, fue hacia la mejoría, por este hecho, consideramos poco probable que los corticoides sean los responsables de esta reacción. Otro medicamento es la clorfeniramina este fármaco puede ocasionalmente producir alteraciones neurológicas, y remotamente afectación de la piel [22]. No encontramos en la historia clínica algún elemento que nos permita eliminarlo como potencial responsable de la reacción por lo que lo consideramos como una posibilidad etiológica del caso.

Finalmente el último fármaco involucrado, es la clindamicina pertenece al grupo de antibióticos, que es el grupo que causa más frecuentemente el mismo fenómeno [2, 3, 4, 5] y aunque la hipersensibilidad a clindamicina no es común, cuando se realizan pruebas de parche la probabilidad de encontrar resultados positivos en la prueba es arriba del 75% [23]. Por lo anterior y por no encontrar elementos en la historia clínica que nos permitan descartarla consideramos a la clindamicina el agente etiológico más probable de la reacción y en segundo lugar a la clorfeniramina.

Es sumamente raro que la Clindamicina o la clorfeniramina produzca este tipo de reacción en que induzca simultáneamente SSJ y colestasis intahepática de origen medicamentoso ya que estos fármacos generalmente no están incluidos en los reportes en la literatura Médica de habla Inglesa [2-8].

La importancia de este reporte radica en que proporciona información en tres aspectos relevantes, el primero de ellos es que nos permite agregar a la clindamicina y clorfeniramina a la lista de fármacos que pueden desencadenar este tipo de reacción para que en casos sospechosos, sean suspendidos tempranamente, ya que de esta acción depende en buena parte que la evolución siga un curso benigno o incluso que pueda causar la muerte [17]. Otro aspecto importante es que apoya la teoría de que este fenómeno se presenta en cualquier tipo de raza. João E.C. reportó el caso de una paciente Latina de origen brasileño que presentó SSJ y probablemente involucración hepática [24] Y nuestra paciente es de origen Mexicano, que es una raza producto del mestizaje de raza Indígena Mexicana y Española y no está incluida habitualmente en los reportes de esta patología. Finalmente apoya la teoría en relación a que el grupo de fármacos más frecuentemente involucrados en esta reacción es el grupo de los antibióticos.

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