Dermatology Online Journal

Pioderma gangrenoso – Abordagem clínica, laboratorial e terapêutica: Revisão de 28 casos
Ana F Duarte MD^1,2, Ana Nogueira MD¹, Carmen Lisboa MD^1,2, Filomena Azevedo MD¹
Dermatology Online Journal 15 (7): 3

1. Department of Dermatology and Venereology, Hospital de São João, Porto, Portugal. duarte.af.t30@gmail.com
2. Faculty of Medicine, Porto, Portugal

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Abstract

Pyoderma gangrenosum is an uncommon neutrophilic dermatosis, idiopatic in 25-50 percent of cases. We present a retrospective study of 28 patients, admitted to Hospital de São João, EPE, between January of 1990 and June of 2008. Pyoderma gangrenosum was observed more frequently in middle age adults, in the ulcerated form, and predominantly localized in the lower limbs. Pediatric presentation was very rare. In 50 percent of these cases a systemic disease was present and the most frequent was Crohn disease (14% of patients).

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Resumo

O pioderma gangrenoso é uma dermatose neutrofílica pouco frequente, idiopática em 25 a 50% dos casos. Em cerca de metade dos casos tem sido descrito em associação com outras doenças sistémicas. Apresentamos um estudo retrospectivo de 28 doentes, com internamento no Hospital de São João, EPE, entre Janeiro de 1990 e Junho de 2008. O pioderma gangrenoso atingiu sobretudo adultos de meia-idade, sob a forma ulcerada e com localização predominante nos membros inferiores. A apresentação em idade pediátrica foi muito rara. Em 50% dos doentes encontrou-se associação com doenças sistémicas, sendo a mais frequente a doença de Crohn (14% dos doentes).

Introdução

O pioderma gangrenoso (PG) é uma dermatose rara, crónica, pertencente ao espectro das dermatoses neutrofílicas, que são processos inflamatórios reactivos. Todas têm em comum neutrofilia dérmica não infecciosa, tendência para a patergia, associação a doenças sistémicas e boa resposta à corticoterapia. Além do PG, pertencem a este grupo o síndrome de Sweet, a hidradenite écrina neutrofílica, a pustulose subcórnea, a doença de Behçet, a vasculite pustulosa, o eritema elevatum diutinum, a dermatite neutrofilica reumatóide e o síndrome de dermatite-artrite associado a bypass intestinal [1].

Por ser uma doença rara, reconhecida individualmente apenas no século XX por Brunsting et al. [2], a sua incidência é difícil de determinar. Não existem estudos prospectivos randomizados e os casos de PG publicados são geralmente isolados ou com pequeno número de doentes [3].

A etiologia do PG é desconhecida, embora o dano cutâneo pareça ser imunomediado [3, 4]. Tem sido sugerida a disfunção neutrofílica, nomeadamente defeitos na quimiotaxia ou hiperreactividade, como possível causa [1]. O PG é idiopático isto é, não associado a outra doença, em 25-50% dos casos. Em cerca de metade dos casos tem sido descrito em associação com outras doenças sistémicas, nomeadamente doença inflamatória intestinal, artrite reumatóide e neoplasias hematológicas [3, 4]. Pode ser o primeiro sinal para o diagnóstico de uma doença subjacente, ocorrendo por vezes em doentes ao cuidado de outras especialidades.

Ao contrário do que o nome indica, não é uma dermatose infecciosa nem gangrenosa. A apresentação clínica é variável. As lesões iniciais são pápulas, papulopustulas ou vesículas, que evoluem mais frequentemente para necrose e ulceração, com bordos escavados e azulados, por vezes dolorosas, com formação de cicatriz atrófica ou cribiforme [5]. No entanto, existem formas mais raras, ou atípicas, nomeadamente bolhosa, pustulosa e granulomatosa superficial ou vegetante. Outras formas, aindas mais raras, incluem o PG em locais de patergia (em 20-30% dos casos), periostomal, dermatose neutrofilica do dorso da mão, PG maligno ou da cabeça e pescoço, multisistémico e paraneoplásico [5]. As formas típicas e atípicas podem ser observadas no mesmo doente. Geralmente as lesões são múltiplas e os membros inferiores são o local mais atingido. Pode ocorrer em qualquer faixa etária, mas predomina nos adultos jovens e de meia idade [5].

Os achados histopatológicos do PG são inespecíficos. As lesões mais precoces apresentam padrão de reacção vascular neutrofilico, por vezes foliculocêntrico, enquanto que as lesões mais desenvolvidas exibem sinais de necrose e infiltrado mononuclear. Ambas as formas de PG, típico e atípico, mostram os mesmos achados histológicos, no entanto, nas formas atípicas, as alterações ocorrem sobretudo na derme superficial [3].

O diagnóstico de PG baseia-se nos achados clínico-patologicos e evolução, mas é sobretudo de exclusão de patologias que o mimetizam, nomeadamente doenças infecciosas, doenças auto-imunes, neoplasias ou mesmo patomímia.

Su et al. [1] propuseram em 2004 critérios de diagnóstico, incluindo critérios major: ulceração cutânea dolorosa e rapidamente progressiva, com bordos regulares, escavados e violáceos, após exclusão de outras causas de ulceração cutânea. Como critérios minor, estes autores incluíram quatro: história sugestiva de patergia ou cicatriz cribiforme, doenças sistémicas associadas (doença inflamatória intestinal, artrite, gamopatia IgA ou neoplasia), critérios histológicos (neutrofilia estéril da derme e/ou infiltrado inflamatório misto e/ou vasculite linfocítica), e rápida resposta à corticoterapia sistémica. O diagnóstico seria estabelecido com a presença dos dois critérios major e um minor (Quadro 1).

Métodos

Efectuamos um estudo retrospectivo através da consulta dos processos de todos os doentes internados nos diversos Serviços do Hospital de São João, EPE, durante um período de 18 anos, de Janeiro de 1990 a Junho de 2008. Dos 38 doentes elegíveis para o estudo, apenas 28 puderam ser incluídos por preencherem os critérios clínico-patológicos de PG ou critérios apenas clínicos mas cujo diagnóstico foi efectuado por Dermatologista. Todos os doentes foram submetidos a estudo analítico, incluindo exame microbriológico (bactérias, micobactérias e fungos) do exsudado das lesões, auto-imunidade e electroforese de proteínas. Foram excluídos todos os doentes com ulcerações infecciosas, bem como doentes com outras patologias cujo diagnóstico diferencial se faz com PG.

Foram avaliados dados demográficos (sexo, idade, idade de início do PG), características histológicas, locais anatómicos envolvidos, patologias associadas, esquemas terapêuticos, resposta ao tratamento, duração da doença e remissão completa (cicatrização completa, sem evidência de actividade da doença).

Resultados

A maioria dos doentes (18) foi proveniente do internamento de Dermatologia. Dos restantes dez, cinco estiveram internados no Serviço de Hematologia, quatro no Serviço de Gastroenterologia e um no Serviço de Pediatria.

Dos 28 doentes com PG incluídos, 15 eram mulheres e 13 homens, sendo a relação entre o sexo feminino e masculino de 1,2/1 (Quadro 2). A média de idades dos doentes internados foi de 50,4 anos e a idade média do início da doença foi de 48,4 anos (variando entre os 8 e os 84 anos). Apenas um doente tinha idade pediátrica.

Figure 1	Figure 2

Figure 3	Figure 4

A típica variante ulcerada foi encontrada em 24 doentes (Figura 1-3), a variante granulomatosa em 3 doentes (Figura 4) e a variante bolhosa (Figura 5) em apenas um doente. Os quatro doentes com PG atípico eram do sexo masculino.

As lesões nos membros inferiores estavam presentes em 85,7% dos doentes. Apenas um doente tinha lesões na face. Em 25% dos doentes as lesões eram simétricas (Quadro 3).

Figure 5	Figure 6

Foi efectuada biopsia cutânea em vinte e três doentes (82%) (Figura 6), sendo nos restantes casos o diagnóstico feito por Dermatologista, com base na correlação clínica e exclusão de outros diagnósticos. Na maioria dos casos, o estudo anatomo-patologico revelou a presença de infiltrado neutrofilico difuso, por vezes com vasculite associada (Quadro 4).

Encontraram-se doenças sistémicas associadas em 22 doentes (78,5%). Doenças associadas consideradas relevantes, observadas em doentes com PG numa frequência superior à observada na população geral, foram detectadas em 18 doentes (64%). As doenças associadas foram hematológicas em 8 doentes (28,6%), doença inflamatória intestinal em cinco doentes (17,9%) e doença do foro reumatológico em três doentes (10,7%). Um doente tinha duas patologias associadas.

Em cinco doentes (17,8%) verificou-se a presença de neoplasia. Dois doentes (7,1%) tinham neoplasia do cólon, num doente diagnosticado dois anos antes do PG e noutro 8 meses depois do PG. Três doentes tinham neoplasia hematológica associada (10,7%): dois (7,1%) com Síndrome Mielodisplásico e um (3,6%) com linfoma não Hodgkin, cujo aparecimento foi variável, desde três anos antes até cinco anos depois do diagnóstico de PG (Quadro 5).

Outras doenças encontradas nos doentes incluídos foram diabetes mellitus, hipertensão arterial, hiperparatiroidismo primário, tuberculose pulmonar e ganglionar, paralisia cerebral, obesidade mórbida e hepatite C inactiva.

As modalidades terapêuticas instituídas foram variadas. Em todos os doentes foram instituídas medidas locais de desinfecção com iodopovidona, soluto de Dakin ou permanganato de potássio diluído a 1:20000, bem como cuidados de penso com silicone fino, hidrocelular, penso com prata ou compressas humedecidas com soro fisiológico. Outros tratamentos locais preconizados incluíram a aplicação de creme de pimecrolimus ou pomada de tacrolimus, injecção intralesional de corticóides e criocirurgia. A última foi efectuada em apenas um doente, com exacerbação das lesões. Em apenas quatro doentes o tratamento tópico foi suficiente para a cicatrização das úlceras.

A terapêutica sistémica incluiu prednisolona (60-100 mg/dia), dapsona (100 mg/dia), ciclosporina (100 mg/dia) e azatioprina (100mg/dia). Entre os fármacos usados para tratamento de doenças associadas, foram incluídos a salazopirina na doença inflamatória intestinal, G-CSF e a ciclofosfamida nas neoplasias hematológicas. A maioria dos doentes foi tratada com prednisolona (21 doentes – 75%), quer isoladamente (13 doentes – 46,4%), quer em combinação com outros tratamentos sistémicos.

A resposta ao tratamento foi em geral favorável. Dezasseis doentes (57,1%) entraram em remissão clínica nos 24 meses que se seguiram ao diagnóstico, sendo que treze (46,4%) entraram em remissão completa nos primeiros 6 meses. Em 8 dos casos (28,6% dos doentes) que tinham entrado em remissão, a doença foi recidivante durante a redução ou após suspensão da corticoterapia. A resposta ao retratamento foi favorável em todos os casos. A recidiva foi observada em apenas três doentes (10,7%) com patologia relevante associada, nomeadamente um caso de colite ulcerosa, um caso de síndrome mielodisplásico e um de gamapatia monoclonal.

Dois doentes com neoplasia hematológica refractária à terapêutica instituída faleceram nos primeiros três meses após o diagnóstico de PG.

Conclusões

Este estudo engloba 28 doentes, observados por um período de 18 anos em todos os serviços de internamento de um hospital central. Este número não contempla os doentes seguidos apenas em ambulatório, nem os doentes cuja manifestação de PG é apenas extracutânea, uma vez que esses doentes são seguidos por outras especialidades, consoante os sintomas, e muitas vezes ficam sem diagnóstico definitivo até ao aparecimento de lesões cutâneas. O PG é uma doença rara. A sua incidência foi estimada em 3 doentes por milhão de pessoas por ano nos EUA [6] e 2 por milhão no Reúno Unido [7]. A incidência de PG nesta população poderá estar subestimada, não apenas pelo viés da contemplação apenas de doentes internados, mas também porque a maioria deles era proveniente do serviço de Dermatologia, sendo presumível que vários casos de outros serviços possam ter ficado por diagnosticar.

O PG atingiu sobretudo adultos de meia-idade, sob a forma ulcerada e com localização predominante nos membros inferiores. A apresentação em idade pediátrica foi muito rara. Em relação à distribuição por género, as séries publicadas variam de 2 mulheres para um homem [7], até uma distribuição de 1:1 [8]. Neste estudo a razão foi de 1,2 mulheres para 1 homem.

Nas crianças, a clínica é similar à dos adultos, mas tende a envolver mais a cabeça, os genitais e as áreas perianais [9], o que não se verificou no único doente pediátrico desta série.

Não existem exames laboratoriais ou histológicos característicos de PG, sendo o seu diagnóstico sobretudo clínico e de exclusão [10]. A avaliação dos doentes deve incluir história clínica, exame objectivo completo e biopsia cutânea para estudo histológico e microbiológico. No nosso estudo foram incluídos 5 doentes sem estudo histológico, tendo sido o diagnóstico clínico efectuado por Dermatologista experiente em contexto adequado e após exclusão de outros diagnósticos diferenciais.

Os achados histopatologicos de PG, apesar de inespecíficos, são úteis como indicadores de diagnóstico e para excluir outras causas de úlceras. A presença de infiltrado neutrofilico na derme é muito frequente, condicionando a inclusão do PG no grupo das denominadas dermatoses neutrofílicas. A presença de vasculite e ulceração são achados frequentes.

Embora não tenha sido observado nesta série, o PG, tal como outras dermatoses neutrofílicas, pode ter raramente atingimento extracutâneo, nomeadamente articular, pulmões, coração, sistema nervoso central, tubo gastro-intestinal, fígado e globo ocular [11, 12].

A doença inflamatória intestinal e a artrite têm sido as patologias mais frequentemente descritas em associação com PG, ocorrendo em cerca de 30% dos doentes, seguidas de paraproteinemias e neoplasias hematológicas [3] Existem alguns relatos de PG associado a hepatite crónica, mas a relevância deste dado não foi ainda comprovada [3]. Um dos doentes da nossa série tinha hepatite C associada a gamopatia monoclonal.

Neste grupo de doentes foram encontradas doenças sistémicas frequentemente reportadas no contexto de pioderma em mais de 50% dos casos, sendo a mais frequente a doença de Crohn (14% dos doentes).

Em comparação com os dados da literatura, o número de doentes com doença inflamatória intestinal (17,9%) e o número de doentes com doença do foro reumatológico (10,7%) encontrados neste estudo, foi ligeiramente inferior aos publicados, 20-30% e 20% respectivamente. Em relação aos doentes com patologia hematológica (28,6%), os dados são ligeiramente superiores aos da literatura (15-25%). No entanto, considerando as gamopatias monoclonais, encontramos 3,6% com gamopatia IgA e 3,6% com gamopatia IgM, ao contrário dos dados previamente publicados que relatam cerca de 15% de gamopatias monoclonais com predomíneo de IgA [1, 3].

Algumas variantes de PG têm sido descritas em associação com diferentes tipos de patologias [5]. A forma ulcerada tem sido mais frequentemente descrita em associação com doença inflamatória intestinal, artrite, gamapatia monoclonal e neoplasias; a variante pustulosa está geralmente associada a colite ulcerosa e, mais raramente, a policitemia vera, doença hepatobiliar e pioestomatite vegetante; a forma bolhosa está mais frequentemente associada a doença mieloproliferativa. A variante granulomatosa superficial geralmente não está associada a nenhuma patologia [3, 5, 13], o que se verificou no único caso observado nesta série. Neste estudo a patologia associada surgiu em média aos 43,4 anos, ou seja, cinco anos mais cedo do aparecimento do PG.

Na literatura é sugerido que o tipo e a gravidade da doença associada são factores que influenciam o prognóstico do PG. Na maioria dos casos, a terapêutica eficaz da doença associada leva a uma melhoria ou remissão completa do PG. Por outro lado, se a doença de base é refractária à terapêutica, o prognóstico do PG é mais reservado [4, 12]. A evolução do PG é muito variável, com recidivas e remissões alternantes em muitos casos. Os doentes com neoplasias hematológicas associadas, geralmente têm um prognóstico desfavorável [10].

Tendo em conta que a doença sistémica associada se observou em 18 doentes (64%), o controlo da doença de base parece estar associado a uma baixa taxa de recidiva. Em apenas 3 doentes a recidiva foi observada em doentes com patologia relevante associada, provavelmente por mau controlo da doença de base.

A associação com neoplasias tem sido descrita em cerca de 7% dos casos de PG, sendo mais frequente a existência de neoplasia hematológica, mas têm sido descritos casos de associação com carcinoma do cólon, bexiga, próstata, mama, brônquios, ovário, suprarrenal e carcinóide [5]. Em cinco dos casos da nossa série (17,8%) houve evidência de neoplasia associada. Esta elevada percentagem deve-se provavelmente à gravidade do PG, com necessidade de internamento.

Nesta dermatose, o controlo da dor e da inflamação, a promoção da cicatrização, bem como o tratamento da doença de base, caso exista, são os principais objectivos terapêuticos [3, 4].

Nos casos de PG ligeiro, o tratamento tópico, incluindo desinfecção local, pensos, agentes antibacterianos, imunomodulares e/ou corticóides, poderá ser suficiente [12].

Os corticóides tópicos ou intralesionais e o tacrolimus e pimecrolimus tópicos, são utilizados como modificadores da resposta imunológica. A desinfecção local e aplicação de pensos previnem a infecção secundária e promovem a reepitelização [12].

No entanto, a maioria dos doentes com PG necessita de tratamento sistémico [5]. Os corticóides orais continuam a ser a primeira linha terapêutica em casos moderados a graves. Doses elevadas de prednisolona (1-2 mg/Kg dia) ou bólus de metilprednisolona (1 g/ dia durante 3-5 dias) estão associados a remissões mais rápidas. Os agentes imunossupressores (dapsona, ciclosporina, azatioprina) são utilizados no tratamento de PG refractário aos corticóides ou grave, diminuindo a dependência dos corticóides, os seus efeitos secundários e o risco de recidiva durante o desmame.

O tratamento cirúrgico deve ser evitado nos doentes com PG, pelo risco de agravamento, tal como se verificou no caso do doente tratado com criocirurgia. No entanto, em casos seleccionados, com a doença estabilizada ou em regressão, poderá ser necessária a remoção do tecido necrótico para evitar infecção bacteriana [12].

Os doentes com PG requerem tratamentos prolongados, por vezes meses a anos, pelo que é fundamental prevenir os efeitos dos corticóides a longo prazo com protecção gástrica e suplementos de vitamina D e cálcio, e eventualmente bifosfonatos e calcitonina caso a densitometria anual revele diminuição da densidade óssea [12].

Nos casos de PG associado a doença inflamatória intestinal, refractário aos corticóides, as terapêuticas imunomoduladoras e os modificadores da resposta biológica são promissores. Os inibidores do TNF-α, incluindo o infliximab, têm demonstrado eficácia terapêutica nos casos de PG associado a doença inflamatória intestinal. Nos casos em que não se detecta doença associada, tem sido descrita boa resposta à talidomida, micofenolato de mofetil, tacrolimus, clofazimina, dapsona, azatioprina, minociclina, imunoglobulina endovenosa, G-CSF, plasmaferese e ciclofosfamida [8]. No entanto, o tratamento do PG é frequentemente empírico, pela falta de estudos controlados e randomizados [10].

Apesar das suas limitações, nomeadamente a não inclusão de manifestações extracutâneas de PG e a falta de alguns dados pelo facto de ser retrospectivo, este estudo, e outros mais abrangentes que possam vir a ser realizados, são importantes para o conhecimento epidemiológico desta patologia pouco frequente.

Discussion

Pyoderma gangrenosum is a rare neutrophilic disease of undetermined cause [6]. A retrospective review of the records of patients admitted with PG during 18 years in a central hospital was performed. Twenty-eight patients were included in the study.

The diagnosis of PG is based on clinicopathologic findings consistent with the condition and the exclusion of other disorders, such as infections or collagen diseases that mimic the clinical disease [3]. Although not specific, biopsy specimens are useful in eliminating other causes of ulceration.

Pyoderma gangrenosum was observed more frequently in middle age adults (48.4 years), in the ulcerated form (24 patients), and predominantly localized in the lower limbs (85.7%). In 25 percent of cases, the lesions were symmetric. Pediatric presentation was very rare. A 1.2 to 1 female preponderance was observed. In 50 percent of the cases a relevant systemic disease was present and the most frequent was Crohn disease (14% of patients).

Comparing our series with the published literature, inflammatory bowel disease was found less frequently in this group of patients (17.9% compared to 20-30%), as well as rheumatologic disease (10.7% compared to 20%). In contrast, we have found more patients with hematologic diseases (28.6% compared to 15-25% of published data) [1, 3]. Malignancy was found in 17.8% of patients.

Multiple therapeutic interventions were performed. In four patients, the local wound care measures including wound cleansing and dressing (all patients), topical or intralesional corticosteroid, pimecrolimus or tacrolimus, resulted in healing.

The majority of patients needed systemic therapy, including prednisolone, dapsone, cyclosporine, and azathioprine. The response to treatment was generally good. Of these patients, 46.4 percent achieved complete remission in 6 months and 57.1 percent achieved complete remission in 24 months.

The evolution of PG is variable, with alternation of flares and recovery over several months or years. The recurrence rate in our patients was 28.6 percent regardless of the treatment prescribed.

Because PG has a low incidence, there are no prospective randomized controlled trials and only a few large case studies have been reported. More studies are needed to give us a better understanding of this disease.

References

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